الملخّص
يلعب إنزيم توبويزوميراز الحمض النووي من النوع الثاني DNA Topoisomerase II (Topo II) )،عنصرًا أساسيًا في عمليات تكرار الحمض النووي، وإعادة تركيبه، وإصلاح التلف الذي يصيبه، حيث يسهم في الحفاظ على سلامة البنية الجينية وتنظيمها أثناء الانقسام الخلوي. وعلى الرغم من استخدام مثبطات هذا الإنزيم على نطاق واسع في علاج السرطان، إلا أن هناك حاجة ماسّة لتطوير مثبطات جديدة وأكثر انتقائية وفعالية، تتمتع بخصائص دوائية محسّنة وتحدّ من مشكلات المقاومة الدوائية والآثار الجانبية الشديدة. وقد صممت مجموعة مكوّنة من 36 مركبًا مضادًا للسرطان مبنية على نواة الزانثون (Xanthone)، ومتصلة ببنيات متعددة الوظائف من بيريدين-أمين (Pyridine-amines) وإيميدازول (Imidazole) عبر روابط ألكيلية.استخدمت الدراسة نهجًا حاسوبيًا متكاملاً (in silico) لفهم الأساس البنيوي وآلية التثبيط لتلك المشتقات الهجينة. بدأ العمل بوضع إطار أولي للفحص الافتراضي قائم على تحديد الخصائص الدوائية المثالية (pharmacophore mapping)، والتجسير الجزيئي (docking)، وربط المركبات بأهداف سرطانية محددة للتحقق من صحة اختيار الهدف العلاجي.بعد ذلك، تم تنفيذ فحص docking مدعوم بمحاكاة حاسوبية، تلاه تحليل الحرائك الدوائية، مما أسفر عن اختيار خمسة مركبات واعدة (الأرقام: 7، 10، 25، 27، 30) أظهرت طاقات ارتباط تتراوح بين -60.45 إلى -40.97 كيلو كالوري/مول.خضعت هذه المركبات لمحاكاة الديناميكا الجزيئية لمدة 200 نانوثانية، تلتها تحليلات MM-GBSA وتقييم لخصائص الروابط لمعرفة مدى استقرارها وقدرتها على الارتباط ببروتين Topoisomerase 2α البشري (hTOP2α).
أظهرت المركبات الأعلى تصنيفًا، وهما:3,7-bis(3-(2-aminopyridin-3-ylhydroxy)propoxy)-1-hydroxy-9H-xanthen-9-one (المركب 7) و
3,8-bis(3-(2-aminopyridin-3-ylhydroxy)propoxy)-1-hydroxy-9H-xanthen-9-one (المركب 25)،
أنها غير سامة، وتتمتع بخصائص دوائية وحسابية مثالية، بما في ذلك خصائص DFT، كما أظهرت تفاعلات جزيئية مستقرة مع الموقع النشط لبروتين Topoisomerase IIα البشري (hTopo IIα).
الخلاصة: تؤكد النتائج أن هذه المركبات تُعد مرشحات دوائية واعدة، وتستوجب إجراء المزيد من التجارب المعملية (in vitro) والحيوانية (in vivo) للتحقق من فعاليتها كمثبطات جديدة لإنزيم Topoisomerase 2α البشري.
الكلمات المفتاحية:نظرية الوظيفة الكثيفة (DFT)، مشتقات الزانثون الهجينة، مضادات السرطان، طاقة الارتباط الحرة، التوبويزوميراز 2α البشري، المحاكاة الديناميكية الجزيئي
2025 J Biomol Struct Dyn
https://doi.org/10.1080/07391102.2023.2280723