الملخص
في دراساتنا السابقة، تبين أن نحو 50% من الأطفال المصابين بالسمنة المنحدرين من عائلات ذات قرابة دموية في باكستان يحملون طفرات ممرضة في جينات معروفة مسبقًا مرتبطة بالسمنة أحادية الجين.في هذه الدراسة، تم اكتشاف شكل جديد من السمنة أحادية الجين المتنحية في مرحلة الطفولة الشديدة، باستخدام نهج حاسوبي تحليلي متعدد المراحل طُوِّر داخل المختبر.شمل التحليل بيانات تسلسل الإكسوم الكامل (Whole-Exome Sequencing) لـ 366 طفلًا يعانون من السمنة الشديدة، بالإضافة إلى بيانات من 1000 مشارك في دراسة خطر احتشاء عضلة القلب في باكستان (PROMIS)، وبيانات 200,000 مشارك من قاعدة بيانات البنك الحيوي البريطاني (UK Biobank)، وذلك لتحديد الجينات التي تحتوي على طفرات نادرة متماثلة اللواقح (Homozygous) يحتمل أن تؤثر في السمنة البشرية.تم تحديد خمس طفرات متماثلة اللواقح نادرة أو جديدة من نوع تبدل الحمض الأميني (missense mutations) يُتوقع أن تكون ضارة، في خمس عائلات باكستانية ذات قرابة دمويّة، في جين P4HTM، الذي يُشفّر لإنزيم بروليل-4-هيدروكسيلاز الغشائي (Prolyl 4-Hydroxylase Transmembrane, P4H-TM).كما تم التعرف على طفرتين متماثلتي اللواقح إضافيتين في أطفال من أصول هندية ومغربية يعانون من السمنة الشديدة.أشارت محاكاة الديناميكيات الجزيئية (Molecular Dynamics Simulation) إلى أن هذه الطفرات تؤدي إلى زعزعة التشكيل النشط لمجال ارتباط الركيزة (Substrate Binding Domain).كما عانى معظم حاملي هذه الطفرات من نقص التوتر العضلي (Hypotonia)، وإعاقة معرفية و/أو تأخر في النمو، وتوفي ثلاثة من أصل خمسة مرضى رئيسيين بسبب الالتهاب الرئوي خلال أول عامين من المتابعة.تشير النتائج إلى أن نقص إنزيم P4HTM يمثل شكلًا جديدًا من السمنة المتلازمية (Syndromic Obesity)، يصيب نحو 1.5% من الأطفال المصابين بالسمنة في عيّنتنا، ويقترن بمعدلات وفيات مرتفعة.ويُعد الإنزيم P4H-TM عاملًا محفّزًا في مسار الاستجابة لنقص الأكسجين (Hypoxia-Inducible Factor)، الضروري للبقاء والتكيّف في ظروف انخفاض الأكسجين.غير أن الدور الدقيق لهذا المسار في تنظيم التوازن الطاقي (Energy Homeostasis) وفهم فيزيولوجيا مرض السمنة لا يزال بحاجة إلى مزيد من الاستقصاء.
الكلمات المفتاحية:
السمنة المتلازمية (Syndromic obesity)؛ الطفرات ثنائية الأليل (Biallelic mutations)؛ جين P4HTM؛ إنزيم Prolyl 4-Hydroxylase Transmembrane (P4H-TM)؛ النقص التأكسجي (Hypoxia)؛ الطفرات الممرضة (Pathogenic variants)؛ الديناميكيات الجزيئية (Molecular dynamics)؛ السمنة أحادية الجين (Monogenic obesity).
مجلة Diabetes – 2023